Prinsip-Prinsip Dalam Sintesis Senyawa Organik (Bagian 2) Strychnine

Prinsip-Prinsip Dalam Sintesis  Senyawa Organik (Bagian 2)

Strychnine

Retrosintesis merupakan suatu teknik untuk mengubah struktur target sintetis menjadi suatu urutan struktur yang lebih sederhana, dimana  sepanjang jalur tujuan akhirnya akan  mengarah ke materi awal yang diketahui atau tersedia secara komersial bahan.

Prosedur dari teknik ini yaitu pertama terlebih dahulu ditentukan struktur molekul mana yang akan disintesis ataudisebut juga dengan molekul target (MT).Kemudian molekul target tadi akan mengalami proses pembelahan baik dipotong, dipecah, diputus dengan cara diskoneksi.

 

Molekul strychnine (C₂₁H₂₂N₂O₂ ) berisi 7 cincin termasuk sistem indoline. Senyawa ini memiliki gugus amina tersier, amida, alkena dan gugus eter. Senyawa yang terbentuk secara alami juga kiral dengan 6 atom karbon asimetris termasuk satu atom kuaterner.

Sintesis Strychnine

1). Sintesis V cincin II

Dilakukan dengan sintesis indole Fischer menggunakan fenilhidrazin-1 dan asetonofen turunan asetonatron 2 (katalis asam polifosfat) untuk menghasilkan 2-veratrilindol 3. Kelompok veratryl tidak hanya memblokir posisi 2 untuk substitusi elektrofilik lebih lanjut tetapi juga akan menjadi bagian dari kerangka strychnine.

Reaksi Mannich dengan formaldehyde dan dimethylamine) menghasilkan gramine 4.  Alkilasi dengan iodometana memberikan garam amonium kuaterner menengah yang bereaksi dengan natrium sianida dalam substitusi nukleofilik menjadi sianida 5 dan kemudian dalam reduksi dengan lithium aluminium hidrida menjadi tryptamine 6. Kondensasi amina-karbonil dengan etil glioksilat memberikan imin 7. Reaksi imina ini dengan TsCl dalam piridin terhadap senyawa 8-cincin-tertutup N-dideskripsikan oleh Woodward sebagai serangan enamin nukleofilik bersama dan secara formal merupakan reaksi Pictet-Spengler. Senyawa ini harus terbentuk sebagai pasangan diastereomerik tetapi hanya satu senyawa yang ditemukan meskipun yang tidak diselidiki. Akhirnya ikatan rangkap yang baru terbentuk direduksi oleh natrium borohidrida menjadi indolin 9 dengan atom hidrogen C8 mendekati dari sisi yang paling tidak terhalang (proton ini dihilangkan kemudian dalam urutan dan tidak penting).

2). Sintesis IV Cincin 3

Indoline 9 diasetilasi menjadi senyawa N-asetil 10 (asetat anhidrida, piridin) dan kemudian kelompok veratril dibuka dengan cincin dengan ozon dalam asam asetat air menjadi ester mukleon 11 (dimungkinkan oleh dua kelompok metoksida yang mendonasikan elektron). Pembelahan gugus asetil dan hidrolisis ester dengan HCl dalam metanol menghasilkan pembentukan piridon ester 12 dengan isomerisasi tambahan ikatan rangkap eksosiklik menjadi ikatan rangkap endosiklik (menghancurkan satu pusat asimetris). Perlakuan selanjutnya dengan hidrogen iodida dan fosfor merah menghilangkan gugus tosil dan menghidrolisis kedua kelompok ester yang tersisa untuk membentuk diasid. Asetilasi dan esterfikasi (diazometana) menghasilkan asetil diester 14 yang kemudian mengalami kondensasi Dieckman dengan natrium metoksida dalam metanol menjadi enol 15.

3).Sintesis  Cincin 7

Untuk menghilangkan gugus alkohol C15, Enol 15 dikonversi menjadi tosylate 16 (TsCl, pyridine) dan kemudian menjadi mercaptoester 17 (sodium benzylmercaptide) yang kemudian direduksi menjadi ester tak jenuh 18 oleh nikel Raney dan hidrogen. Pengurangan lebih lanjut dengan hidrogen / paladium pada karbon menghasilkan ester jenuh 19. Hidrolisis ester alkali menjadi asam karboksilat 20 disertai dengan epimerisasi pada C14.

4). Sintesis Cincin 6

Untuk diketon 23 ditambahkan natrium asetilida (membawa atom karbon 22 dan 23) untuk memberikan alkuna 24. Senyawa ini direduksi menjadi alkohol alil 25 menggunakan katalis Lindlar dan litium aluminium hidrida memindahkan gugus keton yang tersisa di 26. Pengaturan ulang allylic ke alkohol 27 (isostrychnine) dihasilkan oleh hidrogen bromida dalam asam asetat diikuti oleh hidrolisis dengan asam sulfat. Pada langkah terakhir untuk (-) - pengobatan strychnine 28 dari 27 dengan etanol kalium hidroksida menyebabkan penataan ulang ikatan rangkap C12-13 dan penutupan cincin dalam penambahan konjugat oleh anion hidroksil.

Manfaat Strychnine

Strychnine memunculkan rasa pahit yang kuat dengan ambang 0,000 001 6.115 Di India, Cina, dan Jepang, bijinya telah lama digunakan sebagai obat lambung yang rasanya pahit, Vomica. Strychnine juga telah digunakan sebagai pestisida, terutama untuk membunuh vertebrata kecil seperti tikus. Strychnine merupakan racun yang digunakan untuk meracuni tikus dan predator kecil. Efek toksik strychnine telah dikenal dari zaman China kuno dan India. Strychnine menyebabkan kejang otot dan akhirnya mati karena asfiksia atau kelelahan semata.121 Saat ini, ini tidak digunakan untuk perawatan klinis, tetapi digunakan dalam uji farmakologis sebagai analeptik. Di alam, strychnine diproduksi oleh biosintesis dari triptofan

Permasalahan :

1.       

Dapat dilihat dari gambar diatas, menurut anda kenapa  pemutusan kerangka Strycnine diposisi itu (pemutusan ditunjukkan pada garis berwarna hijau) ?

2.       Setelah kita mencoba melakukan sintesis sebuah senyawa (misalnya Strychnine) dan ternyata tidak mendapatkan hasilnya. Apakah yang harus kita lakukan ? jika harus              dilakukan sintesis ulang darimana kita harus memulai? 

3.    Bagaimana pengaruh yang diakibatkan kepada senyawa Strychnine  setelah mengalami retrosintesis ? apakah keguanaannya akan sama atau muncul kegunaan baru?